难辨梭菌病菌诊治进展

相合芽孢（clostridium difficile，CD）是院内获得持续性大肝接种及抗生素之外头痛的首要免疫。在过去20年里面，其再加使的相合芽孢接种( clostridium difficile infection，CDI)在全球的死亡所部及严重以往明显减小，并归因于了前所未见的心理压力。

鉴于此，许多医专攻生物科专攻工著者近年来顺利完成了大量的之外研究工作，成果显着。本文就原先近CDI之外化专攻物质专攻、治疗步骤、病人及原先同型口服之外的重大突破顺利完成科专攻论文。

化专攻物质专攻

全球CDI接种现状及近年来从1978年被确认是致使伪膜持续性肝炎的主要病因后，CD不太可能成为最主要的院所之外接种免疫之一。现今在美国、原先西兰和欧洲等发达国家相合芽孢之外持续性头痛( clos-tridium difficile-associated diarrhea，CDAD)的死亡所部和严重以往显着减小，甚至显现暴发普及。

在美国，CDI丙同型肝炎在上个10年减小了l倍，2005年每1万个出院病人者里面有79.6次CDI心脏病。更进一步美国的一项时点丙同型肝炎揭示就医病人者里面有13%。的病人者接种(94.4%)或定植CD。更高肆虐持续性病原体NAPl/BI/027同型的显现是死亡所部如此增更高的主要因素所之一。该同型病原体带有较更高的氟喹诺酮类口服脑膜炎所部，其在排泄实验者里面归因于的A消化系统是其他CD病原体的16倍，B消化系统是其他CD病原体的23倍，因而带有较更高的致病持续性。

其也被证实是2001-2003年原先西兰魁北克CDI爆发里面82%病唯接种的免疫。在欧洲，各有不同发达国家及医院CDI的死亡所部有所区别，更进一步有路透社其平均为4.1每万次就医日，且其普及病原体为非NAPl/BI/027同型病原体。

值得注意的是该同型更高致病病原体再加使CDI接种的散发病唯不太可能在澳大利亚、韩国、原先加坡、香港、日本及委内瑞拉显现，上会显现该同型病原体接种在全球播散的可能，需在未曾来全球普及病追踪里面想得到足够的推崇，并在病人每一次里面采取针对持续性措施。

原先发现的可怕因素所CDI的2大可怕因素所为广谱抗生素的各个领域以及芽孢的暴露，其他的可怕因素所有数更高龄（特别是平均年龄>65岁）、胃肝输卵管、鼻饲、胃酸减缓、同时存在的其他疾病，有数泌尿系统肝病等。原先减小的更高肆虐持续性病原体产生的接种病唯也有数了以往所普遍认为不具备可怕因素所的人群。

现今不太可能发现产褥期女持续性时有发生重症CDI的路透社，而且也有研究工作再进一步给予了既往心理健康的产褥期女持续性时有发生CDI效用增更高的论据。产褥期CDI的时有发生可能与剖宫产，抗生素原则上各个领域，绒毛羊膜炎及氨苄朱家、庆大霉素、克林霉素的联成合各个领域之外。

既往相合芽孢不作为儿童头痛的主要免疫，然而近年该病不太可能更为多在妇产科乡村获得持续性接种持续性头痛病人者里面显现，妇产科就医病人者的CDI年时有丙同型肝炎不太可能由1997年的7. 25%。升至更高到2006年的12. 8‰。在妇产科门诊病人者里面，CDI死亡所部不太可能由2001年1.18%升至更高到2006年的2. 47。

另外，Kasper等更进一步著名研究工作揭示，乡村获得持续性CDI致使结肝切除术概所部大约为16. 5%，是医院获得持续性CDI病人者的4倍，其情况下已为不明确。上会我们乡村发病生态系统也是影响预后的独立可怕因素所。

治疗步骤的重大突破

在过去的10年里面，CD的治疗步骤有了快速的重大突破。以前各个领域最为广泛应用的是A消化系统及B消化系统的蛋白酶联成免疫侦测( enzyme immunoassay，EIA)步骤。因其敏感持续性较参考资料标准化低而不被推荐作为标准化原则上侦测步骤。小鼠消化系统分析被普遍认为是相合芽孢消化系统侦测的参考资料标准化，但其极为历时。

在这一各个领域里面有2大重大突破。第一个重大突破为：EIA法测定相合芽孢脱氢蛋白酶( GDH)作为CDI的追踪伎俩。其特点为敏感持续性更高，特异持续性低。更进一步的路透社及云集分析揭示其敏感持续性为75%以上，乙同型肝炎假定仅为50%，比如说假定更高达95%~100%[3，4]。其作为追踪特指标联成合其他的消化系统测定步骤构成了2步或3步测试方案。

其作为早先侦测的特指标，结果比如说者依然顺利完成下一步侦测，结果乙同型肝炎必须经其他侦测步骤（如核酸逐次侦测法）验证；另外一个主要重大突破是核酸逐次侦测法( nucleic acid amplifcation tests，NAATs)。其被普遍认为是侦测有毒气体CD病原体的标准化独立的好步骤，优于A消化系统及B消化系统的蛋白酶联成免疫侦测( EIA)法，被很多FDA批准认可。

此外，该步骤还可以原则上用于确诊NAPl/BI/027同型病原体接种，使其在药理专攻观察研究工作里面起到特殊的起到。总而言之，PCR侦测持有快速和可靠的两大军事优势，不太可能成为CDI实验者室治疗的国际标准化。

抗生素病人重大突破

2010年IDSA/SHEA发表了CDI的原先简介，2013年美国胃肝病专攻杂志发表了对之前简介的足量。足量简介对CDI的分度提出了国际标准化。少度CDI治疗标准化是只有头痛副作用。里面度CDI治疗标准化是特指有头痛和其他副作用，而未曾超过重度及并发症治疗的标准化。重度CDI是特指在病程里面显现血清肾脏≤3 g/dL加以下标准化之一：外周血粒细胞计算≥15 000/mm3；腹部压痛。

重度有并发症的CDI是特指CDI致使以下情况下：因CDI入住ICU；失调（各个领域或不用升至压药）；体温≥38. 50C；肝梗阻或严重便秘；意识心理障碍；外周血粒细胞计算≥35000／II11113或≤2000／rrrrr13；血清果糖>2.2 mmol/L；心脏衰竭（机械设计通气、肾衰竭等）。一原先分度非常可靠，使得后续病人非常及时可靠，同时避免过度病人。

甲硝苯及氯霉素

甲硝苯及氯霉素是现今病人的CDI的里面卫口服。但其入院所部更高：紧接著心脏病病人8时更的入院所部为10%~20%，一旦病人者再次心脏病CDI其入院所部更高达40% ~65%。足量简介里面同意对于少~里面度CDI推荐甲硝苯500 mg口服，3次/d，合共10 d，如果服药5-7 d副作用无缓解及不能服用甲硝苯（不耐受性／感冒／怀孕／母乳喂养）的病人者应立即重原先考虑换用标准化静脉注射（125 mg，4次/d，合共10 d）的氯霉素。

对于重度及有并发症的CDI(无便秘)推荐口服标准化静脉注射的氯霉素，同时静点甲硝苯500 mg，Q8h。对于有并发症CDI（肝梗阻或里面毒持续性结肝炎和／或严重便秘）推荐口服氯霉素500 mg，4次/d，同时静点甲硝苯500 mg，Q8h，以及氯霉素直肝给药（500 mg溶于500 mL生理盐水里面沿用灌肝），4次/d，同时代为牙医检查结果是否需输卵管病人。

紧接著入院的CDI的病人步骤同初发病人，再次入院应使用氯霉素间断给药步骤，3次入院后可重原先考虑用大便化专攻物质重制法。现今许多原先同型抗生素病人CDI的药理专攻研究工作不太可能有了初步重大突破。

非达米星

非达米星( Fidaxomicin．FDX)是一种大环内酯类抗生素，它通过抑制芽孢RNA聚合蛋白酶而超过杀菌的效果。推荐静脉注射为200 mg口服，2次/d，合共10 d。其基本不经大肝能吸收入血，在异味里面浓度更高，；还有病人CDI。没有人发现关键药理专攻口服相互起到，主要的不良反应为恶心(11%)、头痛(7%)、腹痛(60/0)、胃大肝肿胀(4%)、病症(2a/o)、里面持续性粒细胞减缓(2%)。

基于2项以氯霉素为对照的大同型多的里面心研究持续性研究工作，美国FDA于2011年5月批准非达米星用于少·里面度CDI病人。原则上3期研究工作均揭示非达米星的药理专攻治愈所部不极低氯霉素；而且，非达米星病人两组在紧接著心脏病的非NAPl/BI/027同型病原体的接种者病人后25 d后入院所部极低氯霉素（分别减缓了16.9%和19.6%），在NAPl/BI/027同型病原体的接种者的入院所部无统计专攻差异。

值得注意的是，在由于存在其他合并接种而不能废弃其他抗生素的病人者里面，非达米星对于CDI显着优于氯霉素。非达米星是现今病人CDI原先兴口服里面论据最为充足的口服。

托里奥宁

托里奥宁是一种天然糖胺类抗生素，并不需要抑制芽孢胺聚糖合成每一次里面的转糖基蛋白酶时有发生起到。它是一种值得注意的革兰乙同型肝炎菌和厌氧菌杀菌剂，并不需要有效地杀灭CD。该药口服不经大肝能吸收，且在异味里面有很更高的浓度，；还有病人CDI。托里奥宁在排泄有着极佳的抗相合芽孢活持续性，其均数MIC90为0.399。

在以克林霉素诱导的CDI仓鼠为单纯以氯霉素为对照试验里面，两类口服均在4d内以不尽相同的低速使副作用缓解。然而在以上研究工作里面，托里奥宁在相合芽孢孢子的清除以及抑制孢子形成之外较氯霉素揭示出了显着的军事优势。所以该研究工著者普遍认为托里奥宁能好处的增高CDI的入院所部。

而在病人脑膜炎病原体之外，虽然都是糖胺类抗生素，但托里奥宁与氯霉素起到于芽孢细胞壁各有不同的肽链，因此，在病人氯霉素或甲硝苯敏感持续性较低的相合芽孢株时仍揭示了较好的生物活性活持续性。因此，该药年末在未曾来在CDI病人里面发挥较大的起到。

环脂胺类抗生素

环脂胺类抗生素是近40年来继嗯苯烷酮类抗生素后，各个领域到药理专攻的唯一原先构造一般而言抗生素。2003年达托霉素作为该的王室的第一个产品，对耐甲氧朱家金葡菌、耐氯霉素肝球菌和耐青霉素心肌梗塞链球菌等均有不错的杀菌效果，且抗生素用药便利，毒副起到小。在各个领域其病人CDI的排泄研究工作里面，达托霉素揭示了与氯霉素相似甚至好处的生物活性活持续性(MIC901 μg/mL)。

但该药口服生物透过度低，且本身存在头痛、头痛等副反应，受到限制了其在CD之外头痛病人里面的各个领域。而更进一步一原先环脂胺类抗生素CB-183 315则对以上达托霉素病人CDAD的劣势有了改进。而且药理专攻研究工作揭示，CB-183 315对于甲硝苯、氯霉素MICs值较更高的病原体揭示了不错的生物活性效能。其Ⅱ期药理专攻研究工作不太可能完成且结果乐观，年末在之后的短期内各个领域于CDI的药理专攻病人。

其他病人伎俩

大肝茵群重制广谱抗生素致使的大肝菌群紊乱是CDI不停心脏病的主要情况下。因此，重建大肝的正常化专攻物质生态系统被普遍认为是病人CDI的坚实。在时有发生CDI时，需在情况下允许时尽早废弃原本各个领域的抗生素。另一种快速趋于稳定大肝菌群生态系统的步骤就是大便化专攻物质重制法( fecal microbiota transplant，FMT)：浸泡心理健康生殖异味，重制至病人者大肝内。该步骤在1958年首次路透社。

到201 1年大大约有325唯之外路透社，总体治愈所部为91% 。在更进一步一项值得注意70个入院CDI病人者的研究工作里面，FMT对NAPl/BI/027病原体再加CDI效果也十分明显。一项关于入院CDI的回顾持续性多的里面心随访研究工作揭示：FMT紧接著病人治愈所部为91%，再次治愈所部为98 010。现有文献里面揭示其安全持续性更高，无副起到及并发症。

更进一步一项研究持续性研究工作揭示口服氯霉素联成合经十二特指肝管顺利完成的FMT联成合大肝灌洗（4升至聚乙二醇氢氧化钠）同需注意氯霉素和氯霉素联成合大肝灌洗比较带有明显有效地持续性，这项研究工作提前停止，因为其治愈所部为81%而需注意氯霉素两组治愈所部为23 010，氯霉素联成合大肝灌洗两组治愈所部为31%。

仍然并不需要有研究持续性研究工作来证实FMT的有效地持续性、已确定植入唯一可、免疫抑制病人者各个领域安全持续性等问题再进一步的研究工作正在顺利完成里面。

丙种免疫球蛋白和酵母的各个领域 静注丙种免疫球蛋白( intrenous immunoglobulins，IVIG)被各个领域于不停心脏病及重同型CDI的病人者。现今发表的文章有数6个美国疾病控制与预防中心路透社及6个小抽样研究工作，这些研究工作里面病人者平均年龄、喉癌以往、各个领域静脉注射、持续时间均变化很大，许多病人者还不能接受了标准化病人，虽然有很多最终的案唯，但以上情况下使得IVIG的效果很难评价。

更进一步的一篇科专攻论文普遍认为由于欠缺研究持续性研究工作，IVIG的有效地持续性论据大力支持力度要强。但是碰患低丙种球蛋白血症的病人者，通常为不能接受并不一定心脏重制且易感CDI的病人者，IVIG可以减缓CDI的效用以及增高其入院所部。根据一项更进一步值得注意200唯病人的随机、双盲、安慰剂对照研究工作揭示，与安慰剂比较，作为氯霉素或甲硝苯辅助病人的相合芽孢A及B消化系统的酵母，能显着增高CDI入院所部。

该研究工作揭示各个领域酵母病人两组入院所部为7%，对照两组为25%。在NAPl/BI/027接种病人者两组里面入院所部为8%，对照两组为32%。在不停心脏病的接种病人者里面入院所部分别为7010，对照两组为38%。这些资料为我们给予了病人CDI的一种一原先步骤，再进一步的药理专攻研究工作也不太可能在顺利完成之里面。

HIV的各个领域 相合芽孢消化系统的体液免疫反应水平与CDI的病程及入院效用之外，这上会我们可以各个领域HIV病人CDI。一种值得注意类消化系统A和B的HIV对红十字会的测试揭示：抗消化系统A的IgG明显升至更高。各个领域这种HIV引起主动免疫同时联成合抗生素最终病人了3唯不停心脏病CDI的病人者。几种HIV在实验者研究工作里面。

输卵管对于所有的有并发症病人者均应代为牙医检查结果。以下病人者应重原先考虑牙医病人：并不需要用升至压口服的失调；脓毒症及心脏功能不全；意识心理障碍；外周血粒细胞计算≥50 000/mm3；血清果糖>5 mmol/L;病人Sd无效的有并发症的病人者。确立的输卵管步骤为结肝次全输卵管和下侧回肝造口术。

更进一步有研究工作探索了一种一原先早期输卵管病人步骤：回肝外阴造口术联成合术里面结肝灌洗（聚乙二醇3350/平衡盐氢氧化钠）联成合术后经造口处顺行持续性氯霉素灌洗法。在更进一步一项病唯对照研究工作里面揭示超过90%的病人者结肝想得到沿用，与习惯输卵管步骤比较显着增高病死所部(19%vs 50%)。超过80%的病人者顺利完成的微创输卵管，长期随访发现基本上病人者可趋于稳定胃肝功能。但这一步骤仍需再进一步确认。

总结

原先同型更高致病持续性脑膜炎病原体和一原先可怕因素所的发现给我们病人该接种提出了一原先下一场，但也再进一步提更高了我们对于CDI的认识。与此同时，我们也发现了许多极具前景的原先同型口服和原先病人伎俩。相信在全世界研究工著者的倡议下，之后的短期内CDI的诊治将会有更大的突破。

本文著者：韩兴 文力 陈燕启

本文来源：《急危重症内科杂志》2014年第20卷第4期277页

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编辑： 娥